Alzheimer News 01/2020

Neues aus der Alzheimer-Forschung, Neues aus der Neurologie für Karlsruhe: Einige Lichtblicke aber leider weiter Betrübliches betreff einem absehbar “heilendem” Medikament ist zu berichten.

Zum Ausklang des Jahres 2019 fand eine wichtige Alzheimer-Studien-Konferenz in San Diego/USA (CTAD) statt, auf der die aktuellsten therapeutischen und diagnostischen Bemühungen vorgetragen wurden.

Einleitend darf ich jedoch zunächst einige Anmerkungen niederschreiben, die sich meiner Beurteilung nach aus meinem intensiven, jahrelangen Beobachten der Alzheimer-Forschung ableiten lassen. Die Mißerfolge der Forschung und die vielen Rückschläge nach zunächst großen Hoffnungen offenbaren meiner Ansicht folgende grundsätzliche Schwierigkeiten:

1.  Erfolgreiches, überall propagiertes Vorbeugen erfordert jedoch eine personenzentrierte Vorgehensweise. Insbesondere müssen die persönlichen Fähigkeiten und Beeinträchtigungen, je älter desto häufiger, bei jeder Person spezifisch und im Verlauf einer Therapie beachtet werden. Sportliche Aktivität ohne Begleitung oder eine Nahrungsumstellung ohne Stoffwechseluntersuchungen kann deswegen ins Gegenteil, also schädigend, wirken. Genau dies beobachte ich bei manchen Berichten von Patienten über ihre Diäten, die bedauerlicherweise im “Blindflug” (ohne Untersuchung des Stoffwechsels, weder zu Beginn noch im Verlauf) erfolgen.
2.  Wir wissen, dass die Alzheimer-Krankheit, abgesehen von den wenigen (1-2%) genetisch bedingten früh Betroffenen (Early Onset Alzheimer Dementia=EOAD), bei den später im Leben Betroffenen (Late Onset Alzheimer Dementia=LOAD) ein komplexer ursächlich multifaktorieller Entstehungsprozess ist. Monokausale, also nur auf “EINEN” ursächlichen Faktor abzielende, medikamentöse Therapien, z.B. alleine gegen das im Gehirn angereicherte Beta-Amyloid, müssen aus meiner Sicht bereits deswegen scheitern und können maximal bei 20-30 % eine Verbesserung bewirken. Inzwischen kennt die Forschung etwa 500 ursächliche pharmakologischen Zielkandidaten mit mehr als 100 möglichen Rezeptoren für medikamentöses Vorgehen. Zudem wird weitgehend ignoriert, dass Beta-Amyloid auch schützende, “protektive”, Funktionen bei Keimen, z.B. Herpes simplex HSV1, oder Giftstoffen besitzt.
3.  Wir wissen zudem bereits länger, dass z.B. Geschlecht, Rasse aber auch der Lebensstil erheblichen Einfluss auf den Beginn und den Verlauf der Krankheit haben. Alleine daraus müsste sich eine Unterscheidung der Behandlungsindikation, also der Entscheidung, ob jemand eine Medikament erhält, z.B. nur Frauen, oder nicht, ergeben. Dies begründet, wir benötigen ein viel personalisiertes Therapievorgehen. Die Industrie kann jedoch an einer differenzierten Vorgehensweise aktuell wohl aus Gewinnerwartungshoffnungen kein besonderes Interesse zeigen. Denn, je breiter, also bei möglich allen Betroffenen, eine zugelassene Medikation weltweit angewendet werden kann, desto größer der Marktwert eines neues Medikamentes.
4.  Selbst das beste Medikament ändert jedoch nichts an einem bereits mehr oder weniger zerstörten und geschrumpften Gehirn. Nach mehr als 20-jährigem krankhaften Prozess sind viele Nervenzellen, viele Synapsen (Nervenkontakte) und viele Netzwerke eingebüßt. Diese können natürlich nicht von einem zum anderen Tag nachwachsen, auch wenn das Gehirn von krankmachenden Einweißen “gereinigt” ist. Dies, ein Hirnaufbau, könnte nur ein gezieltes, langfristiges neurorehabilitatives indivudualisiertes Hirnaufbautraining bewirken.
5.  Wir wissen inzwischen, dass gemäß postmortem (nach dem Tod) Untersuchungen, dass nur 5-8 % eine reine Alzheimer-Krankheit im Gehirn hatten. Über 3/4 der Verstorbenen offenbarten gemischte Pathologien, die nur eingeschränkt bisher vorab zu Lebzeiten erkennbar waren. Nur eine Pathologie zu therapieren kann auch deswegen nur mäßigen Erfolg erreichen. Immer neue Studien an unselektionierten Patienten werden deswegen, wie bisher, scheitern müssen.
6.  Eine weiterer zu beachtender Punkt erscheint mir ist, dass der eigentlich zugrunde liegende ursächliche Prozess, also warum überhaupt diese Krankheitskaskade in Gehirn beginnt und fortschreitet, mit keiner dieser medikamentösen Behandlungsmaßnahmen an der Wurzel behandelt wird. Warum genau sind die Zahlen so drastisch ansteigend? Warum war die Krankheit vor über 100 Jahren als Alois Alzheimer sie beschrieb eine Rarität? Dies können nur Umweltfaktoren, z.B. falsche Ernährung, Bewegungsmangel, Schlafstörungen, Gifte, “Leaky Gut” (entzündlicher Darm bei kranker Darmflora), sein, denn so schnell können sich unsere Gene nicht geändert haben.

Jedoch erkennbar war auf der CTAD-Konferenz, dass die Forschung nun vielfältiger geworden ist.

Aus meiner Sicht nicht sicher verständlich wurde aber ein Medikament (Aducanumab) auf der Konferenz hochgejubelt das noch im März 2019 mit Studienabbruch bei fehlender Wirksamkeit Schlagzeilen machte. Die Vortragenden auf der Konferenz, alle von der Firma Biogen bezahlte Forscher ohne einen Biomathematiker – was alleine schon auffällig war – stellten nun neue Daten vor und werteten diese Ergebnisse anders, nämlich als positiv und als eine wirksame Therapie.

Nicht nur mir erscheint aber Vieles daran fragwürdig und unverständlich, um dies als eine aureichend sichere Erkenntnisbasis für Erfolg zu betrachten. Sicherlich, es ist eine der ersten Studien die auch positive Hinweise liefert, dass die zugrundeliegende Pathologie zum Besseren verändert werden kann.

Doch was ist genau passiert: das Medikament und die Therapie erforderte einmal monatlich eine Infusion, mindestens nämlich 10x, über einen Zeitraum von 18 Monaten. In 1/3 der Patienten kam es außerdem zu nicht unerheblichen Nebenwirkungen und führte dazu, dass am Ende nur noch die Hälfte (!) der Studienteilnehmer in die Auswertung eingingen. Dies lässt eigentlich einen ernsthaften Wissenschaftler fast nicht mehr weiterlesen, da das Ergebnis mit einer so hohen “Drop-out-Quote” mit nicht geringer Wahrscheinlichkeit rein zufällig sein kann.

Zudem, es führte gerade mal zu einem Bremsen der Verschlechterung der Hirnleistungen um 28 % gemäß funktionellen Fragebögen, also gar nicht zu einer Verbesserung der Hirnleistungen.

Ich schüttele den Kopf und erinnere an den geflügelten Spruch, “dass sie nur den Statistiken glauben, die sie selbst gefälscht haben.” Denn statt einer erwartbaren Verschlechterung der unbehandelten Demenz auf einer Skala von 0-30 Punkten gemäß dem Screeningstest Mini Mental State Examination (MMSE) von 2 Punkten pro Jahr, bedeutet dies eine Verschlechterung von “nur” 1,4 Punkten. Dies war also zwar eine Besserung, die statistisch-rechnerisch positiv war, aber im Alltag unbemerkt bleibt. Und dieses Ergebnis wurde von den Vortragenden begrüßt.

Weiter war an den vorgestellten Ergebnissen auf der Konferenz auffällig: nur eine der beiden Studien zeigte positive Ergebnisse, und weiter: diejenigen die sich verbesserten hatten die Höchstdosis erhalten und erhileten ein während der Studie vorgenommene Änderung der Vorgehensweis. Aus biomathematischer Sicht ein “No-Go”, es handelt sich also nicht mehr um eine “Intention-to-Treat”-Vorgehen, was qualitativ gute Studen auszeichnet. Folglich ist sicherlich das Therapievorgehen nicht mehr verblindet gewesen, der Placeboeffekt wird, ja darf größer als üblich anzurechnen sein. Die teils verhaltenden Reaktionen andere Forscher lässt hoffen, das man hierzu erst weitere Studien abwartet, die “sauberere” Methodik haben.

Aber ist dies wirklich so zu bejubeln wert? Dies Marketing ist verständlicher, wenn man sich darüber im Klaren wird, dass die öffentliche Hand in den USA inzwischen die Alzheimer-Forschung mit 2,8 Mrd. Dollar in 2020 unterstützt. Sicherlich, noch weit übertroffen werden die Summen von der Krebsforschung mit 6 Mrd. Dollar. Und außerdem muss man wissen, dass es – was prinzipiell sehr zu begrüßen war – in den USA ein Alzheimer-Gesetz seit 2012, NAPA=National Alzheimer Project Act, gibt, das natürlich die Forscher langsam bei diesen Summen unter Druck setzt, Erfolge vorzuweisen. Im Gesetz steht “bis 2025” muss Erfolg kommen!

Und zudem, es geht natürlich um einen Millardenmarkt bei bekanntermassen zunehmenden Millionenzahlen der Patienten weltweit. Das erste zugelassende Medikament wäre folglich sicher ein Blockbuster, der Goldrausch-Phantasien in der Pharmawelt verständlicherweise beflügelt. Und Forscher benötigen natürlich auch Gelder der Pharmaindustrie.

Insgesamt geht der allgemeine Trend in den Forschungen zunehmend dazu über, subjektiv nur gering symptomatische oder noch gar nicht symptomatische Menschen, die aber nachweislich typische Biomarker haben, zu behandeln. Doch nicht jeder Biomarker, z.B. ß-Amyloid im Gehirn, führt ja zu einer Demenz.

Letztes Jahr wurde zudem überraschend eine Patientin bei genetischem Alzheimer-Gen (PSEN1) und sehr viel Amyloid im Gehirn gefunden, die jedoch eine Mutation hatte, sodass sie erst im hohen Alter erstaunlicherweise aber nur geringe Hirnleistungsstörungen hatte, obwohl das Gehirn voll mit beta-Amyloid war. Insofern ist die Frage ob, man wirklich als Gesunder eine langjährige Therapie mitmachen will, deren langfristigen Ergebnisse und Wirkungen z.B. von regelhaften Impfungen, völlig unbekannt sind, nur weil im Gehirn Ablagerungen nachweisbar sind? Ich halte dies allenfalls für Hochrisiko-Menschen mit genetischer autosmal dominanter Anlage für “diskutabel”, also keine Lösung für Viele.

Dennoch, die Ergebnisse zu der Anti-Amyloidtherapie werden nun wieder mehr in einem positiven Licht beurteilt, nachdem Anfang letzten Jahres die Amyloid-Kaskade-Anhänger in die Defensive gerieten als der große Hoffnungsträger Aducanumab gestoppt worden war. Jedoch ist das Wiederaufleben nun im Sinne, das diese Therapiestrategie nur als ein Teil einer möglichen wirksamen Kombinationstherapie diskutiert wird, also zusammen mit anderen wirksamen Medikamenten, die wir bisher nicht haben. Dennoch wird dabei an sogenannte BACE-Inhibitoren gedacht.

Diese Medikamente blockieren ein Enzym, das aus dem Vorläuferprotein APP das beta-Amyloid produziert. Aber auch diese Medikamentengruppe,  BACE-Inhibitoren, zeigten sehr unterschiedliche Ergebnisse bisher und viele Studien mussten abgebrochen werden (Umbicestat, Verubecestat, Atabecestat, Lanabecestat), teils sogar weil sich Patienten verschlechterten. Wenige Medikamente (z.B. Elenbecestat) werden noch positiv beurteilt, mit ausstehend zu beantwortender Frage, ob und welche vielleicht geringere Dosis genügen könnte, nicht nur das Fortschreiten der Ablagerungen im Gehirn sodern auch den Abbau der Hirnleistungen zu stoppen. Jedoch diese Studien stehen noch (länger) aus.

Nachdem das weltteuerste Medikament (Zolgesma) durch eine genetische Veränderung ein Meilenstein und einen erfolgreicher Durchbruch in eine neue medizinische Ära ist, beleben sich neue Ideen diese Strategie auch bei Alzheimer zu versuchen. Erste Gentherapieversuche das risikomindernde APOE2 ins Gehirn einzubringen, um das APOE4/4 zu heilen, werden nach Erfolgen im Maus-Modell nun bei Patienten versucht. Es wäre ein erheblicher Gewinn, sicherlich, aber es bedeutet einen chirurgischen Eingriff am Kopf, um das Medikament an das Gehirn zu spritzen. Dies kann wohl kaum eine Lösung für Millionen von Betroffener weltweit werden.

Sicherlich, ich bin überzeugt, wir werden in den nächsten Jahren das erste Medikament haben. Aber Forschungsbemühungen, welche vorbeugende, präventive Maßnahmen “Wie bei Wem” wirken, würde man sich mit mehr Nachdruck wünschen. Denn unabhängig von Medikamenten darf ich sagen, dass mit einem neuro-rehabilitativen Behandlungsansatz – Superager-Programm, wie ich dies auf der Basis positiver Forschungsergebnisse anwende (s. meinen Blog), das einmalig in Karlsruhe und der ambulanten Neurologie ist, verzeichnen wir viele Erfolge.