Was ist Kognitive Resilienz im Alter? Determinanten und Interventionen.
Das Verständnis der Faktoren, die zum Erhalt kognitiver Fähigkeiten bis ins hohe Alter trotz Hirnverletzung oder Krankheit beitragen, ist ein zentrales Ziel der Alternsforschung. Bis zu den letzten zwei Jahrzehnten konnte das Ausmaß der Hirnpathologie erst bei der Autopsie, also nach dem Tod, voll erfasst werden. Fortschritte bei Labor- und Bildgebungs-Biomarkern bedeuten heute, dass die kognitive Funktion im Kontext von Markern für Hirnverletzungen und spezifischen Pathologien, z. B. Alzheimer-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit und zerebrovaskuläre Erkrankungen, verstanden werden kann. Das Wissen über die Merkmale von Individuen, die kognitive Resilienz zeigen, und deren soziale Determinanten über die Lebensspanne hinweg kann Strategien zur Stärkung der Resilienz auf individueller und auf Bevölkerungsebene informieren. Es gibt inzwischen gute Hinweise über die Wirksamkeit von Interventionen zur Verbesserung der kognitiven Funktionen aus Ländern mit hohem Einkommen, unterstützt durch Biomarker-Daten. Mit Blick auf die Zukunft wird die Übertragung der kognitiven Resilienzforschung auf Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) – die Regionen mit dem schnellsten Wachstum der Demenzlast – die Bewältigung zentraler Herausforderungen und das Ergreifen von Chancen erfordern.
Mehrere gemeinschaftsbasierte Autopsiestudien in mehreren Ländern haben gezeigt, dass häufige Neuropathologien, einschließlich der Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit, der Lewy-Körper-Krankheit, TDP-43-Proteineinschlüssen und zerebrovaskulärer Erkrankungen, stark, aber bemerkenswerterweise nicht deterministisch mit Demenz assoziiert sind. In der Tat können überraschenderweise einige Individuen dem neurodegenerativen Potenzial multipler Proteinopathien mit geringerem kognitivem Verfall widerstehen und demonstrieren dadurch erstaunliche kognitive Resilienz.
Kognitive Resilienz war bisher nur identifizierbar, indem die kognitive Leistung mit posthum (nach dem Tod) identifizierter Hirnpathologie verglichen wurde. Fortschritte in der Neurobildgebung, im EEG sowie bei Liquor- und Serum-Biomarkern erlauben es nun, kognitive Resilienz in vivo zu messen und longitudinal über Jahre zu verfolgen. In einer Übersichtsarbeit wurde das Konzept der kognitiven Resilienz und der aktuelle Wissensstand zu psychosozialen und klinischen Faktoren, die mit kognitiver Resilienz assoziiert sind, sowie deren potenzielle biologische Mechanismen, anschaulich skizziert. Die genetischen Grundlagen kognitiver Resilienz sind nicht in diesem Artikel dargestellt, es würde zu weit gehen. Es werden auch Unterschiede in der kognitiven Resilienz für Menschen in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) beschrieben und die Fortschritte bei Resilienzmaßen, die kognitive Tests und Marker der Hirnpathologie einschließlich Bildgebung, Liquor- und Blut-Biomarkern einbeziehen, diskutiert. Schließlich wird die aktuelle Evidenz für Strategien zur Steigerung der kognitiven Resilienz zusammengefasst.
Definition von kognitiver Resilienz
Es gibt keine universelle Definition von kognitiver Resilienz und ihren verwandten Konstrukten, obwohl mehrere theoretische Rahmenwerke vorgeschlagen wurden. Das 2019 gegründete „Collaboratory on Research Definitions for Reserve and Resilience in Cognitive Aging“, an dem Forscher aus den USA und Europa beteiligt sind, entwickelte über einen Zeitraum von drei Jahren Konsensdefinitionen. Die Forscher definierten Resilienz als einen Oberbegriff, der die Konzepte kognitive Reserve, Gehirnerhaltung (Brain Maintenance) und Gehirnreserve umfasst. Diese Konstrukte liegen alle der Kapazität des Gehirns zugrunde, Kognition und Funktion bei Altern und Krankheit aufrechtzuerhalten. Kognitive Reserve und kognitive Resilienz wurden in der Literatur austauschbar verwendet, aber es wird sich an die Konzeptualisierung gehalten, wonach kognitive Reserve die gesamten kognitiven Ressourcen eines Individuums zu einem bestimmten Zeitpunkt widerspiegelt, wobei eine hohe kognitive Reserve eine größere kognitive Resilienz ermöglicht. Es sollte vermieden werden, diese Begriffe zu vermischen.
Glossar der Begriffe
Kognitive Resilienz: kognitive Leistung, die besser ist als für den Grad der lebenslaufbezogenen Gehirnveränderungen und Hirnverletzungen oder Krankheiten zu erwarten wäre.
Kognitive Reserve: die gesamten oder allgemeinen kognitiven Ressourcen eines Individuums; sie ist die Basis für kognitive Resilienz.
Gehirnerhaltung: das relative Ausbleiben einer Verschlechterung der Gehirnstruktur, also im Allgemeinen eine Volumenminderung, oder der Gehirnfunktionen über die Zeit des Lebens.
Gehirnreserve: der neurobiologische Status des Gehirns, z. B. die Anzahl der Neuronen und Synapsen, zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Leben. Sie bezieht sich auf das gesamte neuronale Ressourcen- oder neurobiologische Kapital. Sie beinhaltet keine aktive Anpassung kognitiver Prozesse bei Vorliegen von Verletzung oder Krankheit.
Determinanten
Mehrere in den letzten fünf Jahren veröffentlichte Übersichtsarbeiten haben die vorgeschlagenen Mechanismen zusammengefasst, die der kognitiven Resilienz zugrunde liegen. Diese Mechanismen umfassen unter anderem: erhöhtes Hirnvolumen, Konnektivität (Vernetzung) der Hirnregionen sowie synaptische Struktur und Funktion; erhöhte Neurogenese (Bildung neuer Nervenzellen) und mitochondriale Funktion; sowie eine verbesserte Regulierung neuroinflammatorischer Prozesse. Wichtig ist, dass viele der vorgeschlagenen biologischen Mechanismen auf gemeinsamen Pfaden konvergieren, einschließlich neuronaler Dichte, synaptischer Konnektivität und Energiestoffwechsel, die zum Erhalt des Hirnvolumens und zur Funktionskapazität beitragen. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass synaptische Dysfunktion den Verlust der kognitiven Funktion am besten widerspiegelt, was sie als zuverlässiges Korrelat des kognitiven Verfalls positioniert. Die Aufrechterhaltung der synaptischen Struktur und Funktion wurde daher als der Schlüsselmechanismus der kognitiven Resilienz vorgeschlagen, wobei resiliente Individuen Reduktionen bei synaptischen Protein-Oligomeren (wie Amyloid-β, Tau und Alpha-Synuclein), Resilienz gegen glia-vermitteltes „Engulfment“ (Umschließung), erhöhte Spiegel synapsenschützender Faktoren wie neurotrophe Faktoren und eine verbesserte synaptische Integrität zeigen.
Soziale und umweltbezogene Faktoren
Es ist bekannt, dass die sozialen und die Umweltbedingungen, in denen wir leben, mehrere Gesundheitsergebnisse beeinflussen, was sich wahrscheinlich in kognitiver Resilienz übersetzt. In Ländern mit hohem Einkommen (HICs) wurde das Leben in Gegenden mit niedrigem sozioökonomischem Status querschnittlich mit verminderter kognitiver Resilienz assoziiert. Diese Assoziation zeigte sich durch schlechtere Leistungen beim kognitiven Screening (z. B. im MMSE), wenn die Krankheitsschwere von zehn demenzassoziierten Proteinopathien kontrolliert wurde. Möglichkeiten für diese Assoziation umfassen einen besseren Zugang zu Gesundheitsdiensten in nicht-benachteiligten Vierteln und dass solche Gebiete durch die größere Verfügbarkeit von Grünflächen sowie Fußgänger- und Bewegungs-Infrastruktur kognitiv stimulierendere Umgebungen bieten. Dieser Effekt könnte in LMICs größer sein, wo ein niedrigerer sozioökonomischer Status noch größere Nachteile mit sich bringen könnte.
In LMICs, wo die Demenzraten steigen, könnte ein höherer Prozentsatz der Fälle auf modifizierbare Risikofaktoren zurückzuführen sein, einschließlich geringerer Bildung, mehr Rauchen sowie höheren Raten und geringerer Behandlung von Bluthochdruck und Diabetes. Eine gesunde Ernährung kann bei niedrigem Einkommen schwierig sein, und der Konsum hochverarbeiteter Lebensmittel nimmt in LMICs zu. Dennoch scheint es wahrscheinlich, dass mehrere der in HICs untersuchten Determinanten der kognitiven Resilienz auf LMICs anwendbar wären.
Bildung und Beruf
Bildungsjahre und berufliche Komplexität sind Formen der geistigen Bereicherung, die kognitive Reserve aufbauen und dadurch eine größere kognitive Resilienz fördern. Beispielsweise sind mehr Bildungsjahre mit einer besser als erwarteten kognitiven Leistung in Bezug auf das Volumen der grauen Hirnsubstanz, die Amyloid-β-Ablagerung und den Alzheimer-typischen zerebralen Hypometabolismus assoziiert. Die biologische Verbindung zwischen geistiger Bereicherung und kognitiver Resilienz könnte das Anlegen komplexerer oder dichterer neuronaler Netzwerke und den Erhalt des Volumens der grauen Hirnsubstanz widerspiegeln.
Lebensstil und Verhaltensfaktoren
Andere kognitive Aktivitäten über Bildung und Beruf hinaus sind mit kognitiver Resilienz assoziiert. Selbstberichtetes Engagement in früheren Aktivitäten, z. B. Besuch einer Bibliothek oder Zeitungslesen, über die frühe bis mittlere Lebensspanne, d. h. im Alter von 6 bis 40 Jahren, wurde mit größerer kognitiver Resilienz bei älteren Erwachsenen assoziiert. Das Erlernen einer zweiten Sprache schwächt die Assoziation zwischen Alter und Alzheimer-Biomarkern im Liquor ab und trägt vermutlich zur Resilienz bei, indem es Hirnregionen fördert, die die exekutive Kontrolle unterstützen. Gesunde Lebensstilfaktoren wie Ernährung, Bewegung, Vermeidung von Rauchen und Alkoholkonsum sind mit verbesserter kognitiver Resilienz assoziiert.
Psychologische und Persönlichkeitsfaktoren
Psychisches Wohlbefinden und geringere Depressionssymptome sind unabhängig mit größerer kognitiver Resilienz assoziiert. Ein größerer Umfang des sozialen Netzwerks und eine hohe Netzwerkdiversität wurden mit besserer kognitiver Leistung als erwartet in Bezug auf hirnstrukturelle Veränderungen assoziiert. Hinsichtlich der Persönlichkeitsmerkmale wurde Neurotizismus (bezeichnet Persönlichkeiten mit einer Tendenz zu negativen Emotionen wie Angst, Reizbarkeit, Sorgen, Wut, Schuldgefühlen und Einsamkeit) mit geringerer kognitiver Resilienz assoziiert, während größere Offenheit mit besserer Kognition bei Kontrolle von Biomarkern assoziiert war.
Geschlechtsunterschiede
Frauen könnten in frühen Krankheitsstadien eine größere Resilienz gegenüber der Alzheimer-Pathologie aufweisen, während Männer in späteren Stadien resilienter sein könnten.
Klinische Faktoren und Komorbiditäten
Viele verschiedene Komorbiditäten sind mit reduzierter kognitiver Resilienz assoziiert. Klinische Prädiktoren für höhere Resilienz umfassen bessere kardiovaskuläre Gesundheit, Abwesenheit von Depressionen, erhaltenes Gehör und die Notwendigkeit, weniger Medikamente einzunehmen. Vaskuläre Risikofaktoren und vaskuläre Erkrankungen sind sowohl unabhängig als auch synergistisch mit Alzheimer mit kognitivem Verfall verbunden. Die Behandlung vaskulärer Risikofaktoren scheint die kognitive Resilienz zu unterstützen. Schlafbezogene Atmungsstörungen sind ebenfalls mit kognitivem Verfall in jüngerem Alter assoziiert. Tiefer Non-REM-Schlaf fördert die Kognition und mildert den Effekt des Amyloid-β-Status auf die Gedächtnisfunktion.
Messung der kognitiven Resilienz
Es gibt keinen Konsens für die Messung, aber ein gängiger Ansatz ist die statistische regressionsbasierte Methode. Dabei wird ein Hirnmarker auf ein Maß der Kognition, mathematisch ausgedrückt, regressiert, wobei die Abweichungen als Indikator für Resilienz dienen. Personen über der Regressionslinie zeigen folglich eine höhere Resilienz.
Stärkung der kognitiven Resilienz
Interventionen zielen meist darauf ab, eher die kognitive Reserve als direkt die Resilienz zu erhöhen. Sechs randomisierte kontrollierte Studien zu psychosozialen Interventionen in HICs zeigten signifikante Vorteile für die Kognition bei Risikopopulationen (z. B. FINGER, SMARRT, Maintain Your Brain, SUPERBRAIN, US POINTER). Die Effektstärken waren zwar mathematisch klein, könnten aber auf Bevölkerungsebene die Demenzinzidenz erheblich reduzieren und Menschen in ihren Leistungsfähigkeiten unterstützen. Forschung zu resilienzsteigernden Wirkstoffen ist spärlich. Monoklonale Antikörper (Lecanemab etc.) entfernen zwar das Amyloid im Gehirn, reduzieren also die Pathologie, anstatt die Resilienz zu stärken. In Tierversuchen werden Ansätze zur Erhöhung der synaptischen Resilienz, z. B. durch BDNF-Steigerung (dieser „Stoff“ ist quasi ein gutes Hirn-Doping), getestet, die jedoch noch am Menschen untersucht werden müssen.
Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen
Ein Fokus liegt darauf, zu verstehen, warum einige Personen ihre Funktion trotz erheblicher neuropathologischer Belastung dennoch aufrechterhalten. Einheitliche Definitionen und Messmethoden sind erforderlich. Zukünftige Forschung sollte die Resilienz in LMICs untersuchen und die relativen Beiträge verschiedener sozialer Determinanten bewerten. Die Optimierung der vaskulären Gesundheit könnte kognitive Vorteile bieten, die über die Reduzierung von Schlaganfällen hinausgehen.
